Dari entri PDB 5dk3
|
|
Antibodi monoklonal | |
---|---|
Tipe | Antibodi utuh |
Sumber | Manusiawi (dari mouse) |
Target | PD-1 |
Data klinis | |
Nama dagang | Keytruda |
Nama lain | MK-3475, lambrolizumab |
AHFS / Drugs.com | Monografi |
MedlinePlus | a614048 |
Data lisensi |
|
Kehamilan kategori |
|
Rute dari administrasi |
Intravena |
Kelas obat | Agen antineoplastik |
Kode ATC |
|
Status resmi | |
Status resmi |
|
Pengidentifikasi | |
Nomor CAS |
|
DrugBank |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
KEGG |
|
ChEMBL |
|
ECHA InfoCard | 100.234.370 |
Data kimia dan fisik | |
Rumus | C6534H10004N1716HAI2036S46 |
Masa molar | 1466480,64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, dijual dengan nama merek Keytruda, adalah antibodi manusiawi yang digunakan dalam imunoterapi kanker. Antibodi ini dapat digunakan untuk mengobati melanoma, kanker paru-paru, kanker kepala dan leher, limfoma Hodgkin, dan kanker perut. Antibodi ini diberikan dengan suntikan lambat ke pembuluh darah.
Efek samping umum pembrolizumab antara lain kelelahan, nyeri muskuloskeletal, nafsu makan menurun, kulit gatal (pruritus), diare, mual, ruam, demam (pireksia), batuk, kesulitan bernapas (dispnea), sembelit, nyeri, dan nyeri perut. Pembrolizumab adalah antibodi isotipe IgG4 yang memblokir mekanisme perlindungan sel kanker dan dengan demikian, memungkinkan sistem kekebalan untuk menghancurkannya. Pembrolizumab menargetkan reseptor sel terprogram protein 1 (PD-1) limfosit. Ia bekerja dengan menargetkan jalur seluler protein yang ditemukan di sel kekebalan tubuh dan beberapa sel kanker, yang dikenal sebagai PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2014. Pada tahun 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujuinya untuk tumor padat yang tidak dapat dioperasi atau metastatik dengan anomali genetik tertentu (defisiensi perbaikan ketidakcocokan atau ketidakstabilan mikrosatelit). Pembrolizumab ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
Penggunaan medis
Pada 2019, pembrolizumab digunakan melalui infus intravena untuk mengobati melanoma yang tidak dapat dioperasi atau metastatik, kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) dalam situasi tertentu, sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kandung kemih metastatik pada pasien yang tidak dapat menerima cisplatin- berbasis kemoterapi dan memiliki tingkat PD-L1 yang tinggi, sebagai pengobatan lini kedua untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC), setelah kemoterapi berbasis platinum, untuk pengobatan pasien dewasa dan anak-anak dengan limfoma Hodgkin klasik refrakter (cHL) , dan karsinoma sel skuamosa esofagus stadium lanjut atau metastasis rekuren.
Untuk NSCLC, pembrolizumab adalah pengobatan lini pertama jika kanker mengekspresikan PD-L1 secara berlebihan, ligan reseptor PD-1, dan kanker tidak memiliki mutasi pada EGFR atau ALK; jika kemoterapi telah diberikan, maka pembrolizumab dapat digunakan sebagai pengobatan lini kedua, tetapi jika kanker memiliki mutasi EGFR atau ALK, agen yang menargetkan mutasi tersebut harus digunakan terlebih dahulu. Penilaian ekspresi PD-L1 harus dilakukan dengan diagnostik pendamping yang divalidasi dan disetujui.
Pada 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui pembrolizumab untuk tumor padat yang tidak dapat dioperasi atau bermetastasis dengan anomali genetik tertentu (defisiensi perbaikan ketidakcocokan atau ketidakstabilan mikrosatelit). Ini adalah pertama kalinya FDA menyetujui obat kanker berdasarkan genetika tumor daripada jenis jaringan atau lokasi tumor; oleh karena itu, pembrolizumab adalah obat yang disebut obat agnostik jaringan.
Di Uni Eropa, pembrolizumab diindikasikan untuk:
- pengobatan melanoma lanjut (tidak dapat dioperasi atau metastasis) pada orang dewasa sebagai monoterapi.
- pengobatan tambahan pada orang dewasa dengan melanoma stadium III dan kelenjar getah bening yang telah menjalani reseksi lengkap sebagai monoterapi.
- pengobatan lini pertama karsinoma paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik pada orang dewasa yang tumornya mengekspresikan PD-L1 dengan skor proporsi tumor (TPS) ≥ 50% tanpa mutasi tumor positif EGFR atau ALK sebagai monoterapi.
- pengobatan lini pertama NSCLC non-skuamosa metastatik pada orang dewasa yang tumornya tidak memiliki mutasi positif EGFR atau ALK dalam kombinasi dengan kemoterapi pemetrexed dan platinum.
- pengobatan lini pertama NSCLC skuamosa metastatik pada orang dewasa dalam kombinasi dengan karboplatin dan baik paclitaxel atau nab-paclitaxel.
- pengobatan NSCLC stadium lanjut atau metastasis lokal pada orang dewasa yang tumornya mengekspresikan PD-L1 dengan TPS ≥ 1% dan yang telah menerima setidaknya satu rejimen kemoterapi sebelumnya. Orang dengan mutasi tumor EGFR atau ALK positif juga harus menerima terapi yang ditargetkan sebelum menerima Keytruda sebagai monoterapi.
- pengobatan orang dewasa dengan limfoma Hodgkin klasik relaps atau refrakter (cHL) yang telah gagal transplantasi sel induk autologus (ASCT) dan brentuximab vedotin (BV), atau yang tidak memenuhi syarat transplantasi dan telah gagal BV sebagai monoterapi.
- pengobatan karsinoma urothelial stadium lanjut atau metastatik pada orang dewasa yang telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum sebelumnya sebagai monoterapi.
- pengobatan karsinoma urothelial stadium lanjut atau metastatik pada orang dewasa yang tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi yang mengandung cisplatin dan tumor yang mengekspresikan PD L1 dengan skor positif gabungan (CPS) ≥ 10 sebagai monoterapi.
- pengobatan lini pertama karsinoma sel skuamosa kepala dan leher berulang yang bermetastasis atau tidak dapat dioperasi (HNSCC) pada orang dewasa yang tumornya mengekspresikan PD-L1 dengan CPS ≥ 1 sebagai terapi tunggal atau dalam kombinasi dengan platinum dan kemoterapi 5-fluorourasil (5-FU).
- pengobatan HNSCC rekuren atau metastatik pada orang dewasa yang tumornya mengekspresikan PD-L1 dengan TPS ≥ 50% dan berlanjut pada atau setelah kemoterapi yang mengandung platinum sebagai monoterapi.
- pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal lanjut (RCC) pada orang dewasa dalam kombinasi dengan axitinib.
Pada Juni 2020, FDA menyetujui indikasi baru untuk pembrolizumab sebagai pengobatan lini pertama untuk orang-orang dengan mikrosatelit tinggi yang tidak dapat dioperasi atau metastatis (MSI ‑ H) atau kanker kolorektal mismatch repair deficient (dMMR). Persetujuan tersebut menandai imunoterapi pertama yang disetujui untuk populasi tersebut di AS sebagai pengobatan lini pertama dan yang diberikan kepada orang-orang tanpa juga memberikan kemoterapi.
Pada Maret 2021, FDA menyetujui pembrolizumab dalam kombinasi dengan platinum dan kemoterapi berbasis fluoropyrimidine untuk mengobati metastasis atau lanjutan esofagus atau gastroesofagus (GEJ) (tumor dengan episentrum 1 hingga 5 sentimeter di atas sambungan gastroesofageal) pada orang yang bukan kandidat untuk reseksi bedah atau kemoradiasi definitif.
Kontraindikasi
Jika seseorang mengonsumsi kortikosteroid atau imunosupresan, obat tersebut harus dihentikan sebelum memulai pembrolizumab karena dapat mengganggu pembrolizumab; mereka dapat digunakan setelah pembrolizumab dimulai untuk menangani efek samping terkait kekebalan.
Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi saat menggunakan pembrolizumab; tidak boleh diberikan kepada wanita hamil karena penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat ini dapat mengurangi toleransi terhadap janin, meningkatkan risiko keguguran. Tidak diketahui apakah pembrolizumab ada dalam ASI.
Pada 2017, obat tersebut belum diuji pada orang dengan infeksi aktif (termasuk HIV, hepatitis B atau infeksi hepatitis C), penyakit ginjal atau hati, metastasis SSP aktif, penyakit autoimun sistemik aktif, penyakit paru interstisial, pneumonia sebelumnya, dan orang dengan riwayat reaksi parah terhadap antibodi monoklonal lain.
Dampak buruk
Orang telah mengalami reaksi terkait infus yang parah terhadap pembrolizumab. Ada juga efek samping terkait kekebalan yang parah termasuk radang paru-paru (termasuk kasus fatal) dan radang organ endokrin yang menyebabkan radang kelenjar pituitari, tiroid (menyebabkan hipotiroidisme dan hipertiroidisme pada orang yang berbeda), dan pankreatitis yang menyebabkan Tipe 1 diabetes dan ketoasidosis diabetik; sebagai akibatnya beberapa orang harus menjalani terapi hormon seumur hidup (misalnya terapi insulin atau hormon tiroid). Orang juga pernah mengalami radang usus besar, radang hati, radang ginjal karena obat tersebut.
Efek samping yang umum adalah kelelahan (24%), ruam (19%), gatal (pruritus) (17%), diare (12%), mual (11%) dan nyeri sendi (artralgia) (10%).
Efek samping lain yang terjadi antara 1% dan 10% orang yang memakai pembrolizumab termasuk anemia, penurunan nafsu makan, sakit kepala, pusing, distorsi indra perasa, mata kering, tekanan darah tinggi, sakit perut, sembelit, mulut kering, kulit parah reaksi, vitiligo, berbagai macam jerawat, kulit kering, eksim, nyeri otot, nyeri pada tungkai, rematik, lemas, edema, demam, menggigil, miastenia gravis, dan gejala mirip flu.
Mekanisme aksi
Pembrolizumab adalah antibodi terapeutik yang mengikat dan memblokir PD-1 yang terletak di limfosit. Reseptor ini umumnya bertanggung jawab untuk mencegah sistem kekebalan menyerang jaringan tubuh sendiri; itu yang disebut pos pemeriksaan kekebalan. Biasanya, reseptor PD-1 pada sel T yang teraktivasi mengikat ligan PD-L1 atau PD-L2 pada sel lain, menonaktifkan respon imun yang dimediasi oleh sel T potensial terhadap sel normal dalam tubuh. Banyak kanker membuat protein seperti PD-L1 yang mengikat PD-1, sehingga mematikan kemampuan tubuh untuk membunuh kanker itu sendiri. Menghambat PD-1 pada limfosit mencegahnya mengikat ligan yang menonaktifkan respon imun, memungkinkan sistem imun untuk menargetkan dan menghancurkan sel kanker; mekanisme yang sama ini juga memungkinkan sistem kekebalan untuk menyerang tubuh itu sendiri, dan penghambat checkpoint seperti pembrolizumab memiliki efek samping disfungsi kekebalan sebagai akibatnya.
Tumor yang memiliki mutasi yang menyebabkan gangguan perbaikan DNA mismatch, yang sering mengakibatkan ketidakstabilan mikrosatelit, cenderung menghasilkan banyak protein yang bermutasi yang dapat berfungsi sebagai antigen tumor; pembrolizumab tampaknya memfasilitasi pembersihan tumor semacam itu oleh sistem kekebalan, dengan mencegah sistem pos pemeriksaan diri menghalangi pembersihan.
Farmakologi
Karena pembrolizumab dibersihkan dari sirkulasi melalui katabolisme non-spesifik, diharapkan tidak ada interaksi obat metabolik dan tidak ada penelitian yang dilakukan pada rute eliminasi. Izin sistemik [rate] sekitar 0,2 L / hari dan waktu paruh terminal sekitar 25 hari.
Kimia dan manufaktur
Pembrolizumab adalah imunoglobulin G4, dengan daerah variabel melawan reseptor PD-1 manusia, tikus monoklonal manusiawi. [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 rantai berat (134-218 ′) disulfida dan dimer rantai ringan monoklonal tikus manusia (226-226: 229-229) -bisdisulfide.
Ini diproduksi secara rekombinan dalam sel ovarium hamster Cina (CHO).
Pembrolizumab dihargai $ 150.000 per tahun saat diluncurkan (akhir 2014).
.
Discussion about this post